Des mutations dans l’ADN non codant sont trouvées pour protéger le cerveau de la SLA

Sommaire: Des mutations du gène IL18RAP réduisent l’inflammation et semblent protéger le cerveau contre la SLA.

La source: Institut Weizmann des sciences

Les mutations génétiques liées à une maladie sont souvent synonymes de mauvaise nouvelle. Des mutations dans plus de 25 gènes, par exemple, sont associées à la sclérose latérale amyotrophique, ou SLA, et elles augmentent toutes le risque de développer cette maladie incurable.

Maintenant, une équipe de recherche dirigée par le professeur Eran Hornstein de l’Institut Weizmann des sciences a lié un nouveau gène à la SLA, mais celui-ci contient des mutations d’un type différent : elles semblent jouer un rôle défensif plutôt qu’offensif dans la maladie.

Le gène nouvellement lié à la SLA est situé dans la partie de notre génome autrefois appelée « ADN indésirable ». Cet ADN représente plus de 97 % du génome, mais comme il ne code pas de protéines, il était autrefois considéré comme de la “poubelle”.

Aujourd’hui, bien que cet ADN non codant soit toujours considéré comme de la matière noire biologique, il est déjà connu pour servir de manuel d’instructions crucial. Entre autres choses, il détermine quand les gènes au sein de l’ADN codant – ceux qui codent les protéines – sont activés et désactivés.

Le laboratoire de Hornstein dans les départements de neurosciences moléculaires et de génétique moléculaire de Weizmann étudie les maladies neurodégénératives, c’est-à-dire les maladies dans lesquelles les neurones dégénèrent et meurent. L’équipe se concentre sur notre ADN non codant.

“Cette partie massive et non codante du génome a été négligée dans la recherche des origines génétiques des maladies neurodégénératives comme la SLA”, explique Hornstein.

“Ceci malgré le fait que pour la plupart des cas de SLA, les protéines ne peuvent pas expliquer l’émergence de la maladie.”

Beaucoup de gens connaissent la SLA grâce au Ice Bucket Challenge qui est devenu viral il y a quelques années. Cette maladie neurologique rare attaque les motoneurones, les cellules nerveuses responsables du contrôle des mouvements musculaires volontaires impliqués dans tout, de la marche à la parole et à la respiration.

Les neurones meurent progressivement, provoquant finalement une insuffisance respiratoire et la mort. L’un des symptômes de la SLA est une inflammation des régions cérébrales reliées aux neurones mourants, causée par des mécanismes immunitaires dans le cerveau.

“Notre cerveau a un système immunitaire”, explique le Dr Chen Eitan, qui a dirigé l’étude dans le laboratoire de Hornstein avec Aviad Siany. “Si vous souffrez d’une maladie dégénérative, les cellules immunitaires de votre cerveau, appelées microglie, essaieront de vous protéger en s’attaquant à la cause de la neurodégénérescence.”

Crédit : Institut Weizmann des sciences

Le problème est que dans la SLA, la neurodégénérescence devient si grave que l’activation chronique de la microglie dans le cerveau atteint des niveaux extrêmement élevés, devenant toxique. Le système immunitaire finit ainsi par endommager le cerveau qu’il avait pour mission de protéger, entraînant la mort d’un plus grand nombre de motoneurones.

C’est là que les nouvelles découvertes, publiées aujourd’hui dans Neurosciences naturelles, entrent. Les scientifiques de Weizmann se sont concentrés sur un gène appelé IL18RAP, connu depuis longtemps pour affecter la microglie, et ont découvert qu’il peut contenir des mutations qui atténuent les effets toxiques de la microglie. “Nous avons identifié des mutations dans ce gène qui réduisent l’inflammation”, explique Eitan.

Après avoir analysé les génomes de plus de 6 000 patients atteints de SLA et de plus de 70 000 personnes non atteintes de SLA, les chercheurs ont conclu que les mutations nouvellement identifiées réduisent de près de cinq fois le risque de développer la SLA.

Le gène nouvellement lié à la SLA est situé dans la partie de notre génome autrefois appelée « ADN indésirable ». L’image est dans le domaine public

Il est donc extrêmement rare que les patients SLA aient ces mutations protectrices, et les rares patients qui les hébergent ont tendance à développer la maladie environ six ans plus tard, en moyenne, que ceux qui n’ont pas les mutations. En d’autres termes, les mutations semblent être liées à un processus central de la SLA, ralentissant la maladie.

Pour confirmer les résultats, les chercheurs ont utilisé la technologie d’édition de gènes pour introduire les mutations protectrices dans les cellules souches de patients atteints de SLA, provoquant la maturation de ces cellules en microglie dans une boîte de laboratoire.

Ils ont ensuite cultivé des microglies, avec ou sans les mutations protectrices, dans les mêmes boîtes avec des motoneurones. La microglie hébergeant les mutations protectrices s’est avérée moins agressive envers les motoneurones que la microglie qui n’avait pas les mutations.

“Les motoneurones ont survécu beaucoup plus longtemps lorsqu’ils étaient cultivés avec des microglies protectrices, plutôt qu’avec des microglies régulières”, explique Siany.

Eitan note que les résultats ont des implications potentielles pour la recherche sur la SLA et au-delà. « Nous avons trouvé une nouvelle voie neuroprotectrice », dit-elle.

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«Des études futures pourront vérifier si la modulation de cette voie peut avoir un effet positif sur les patients. À un niveau plus général, nos découvertes indiquent que les scientifiques ne devraient pas ignorer les régions non codantes de l’ADN, pas seulement dans la recherche sur la SLA, mais aussi dans l’étude d’autres maladies à composante génétique.

À propos de cette actualité de la recherche sur la génétique et la SLA

Auteur: Bureau de presse
La source: Institut Weizmann des sciences
Contact: Service de presse – Institut scientifique Weizmann
Image: L’image est dans le domaine public

Recherche originale : Accès fermé.
“Le séquençage du génome entier révèle que les variantes de la protéine accessoire du récepteur de l’interleukine 18 3′UTR protègent contre la SLA” par Chen Eitan et al. Neurosciences naturelles


Abstrait

Le séquençage du génome entier révèle que des variantes de la protéine accessoire 3′UTR du récepteur de l’interleukine 18 protègent contre la SLA

Le génome non codant est sensiblement plus grand que le génome codant pour les protéines, mais a été largement inexploré par les études d’association génétique.

Ici, nous avons effectué une analyse d’association de variants rares basée sur la région de> 25 000 variants dans des régions non traduites de 6 139 génomes entiers de sclérose latérale amyotrophique (SLA) et des génomes entiers de 70 403 témoins non SLA.

Nous avons identifié la protéine accessoire du récepteur de l’interleukine-18 (IL18RAP) Les variantes de la région 3′ non traduite (3′UTR) sont significativement enrichies en génomes autres que la SLA et associées à un risque cinq fois réduit de développer la SLA, et cela a été reproduit dans une cohorte indépendante. Ces variantes dans le IL18RAP Les 3’UTR réduisent la stabilité de l’ARNm et la liaison des protéines de liaison à l’ARN double brin (ARNdb).

Enfin, les variantes du IL18RAP Les 3′UTR confèrent un avantage de survie aux motoneurones car ils atténuent la neurotoxicité de la microglie dérivée de cellules souches pluripotentes induites par l’homme (iPSC) portant une expansion associée à la SLA dans C9orf72et cela dépend de la signalisation NF-κB.

Cette étude révèle des variantes génétiques qui protègent contre la SLA en réduisant la neuroinflammation et souligne l’importance des études d’association génétique non codante.

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