Changer notre ADN : “L’ère de l’édition de gènes thérapeutiques humains est arrivée”

Alors que Rose a passé sa courte vie à aider à briser la stigmatisation liée à une maladie dévastatrice, le généticien David Liu a consacré sa carrière à développer des moyens de modifier le code génétique qui lui a coûté la vie à un si jeune âge.

“Qu’une seule faute d’orthographe dans son ADN ait mis fin à la vie d’Adalia si tôt est une perte pour nous tous”, a déclaré Liu, professeur de chimie et de biologie chimique et directeur du Merkin Institute for Transformative Technologies in Health à l’Université de Harvard. .

« Je n’ai pas eu la chance de rencontrer Adelia avant son décès en janvier. Mais chaque patient de Progeria que j’ai rencontré a été chaleureux, charmant, éloquent et profondément inspirant”, a déclaré Liu à CNN.

Dans son laboratoire de Harvard, Liu et son équipe ont inventé de nouvelles façons de réparer les gènes mutés qui endommagent moins l’ADN que les technologies précédentes. L’une des innovations de son laboratoire s’appelle un éditeur de base, qu’il a utilisé l’année dernière pour soigner la progeria chez la souris. Il y a quatre bases dans l’ADN : l’adénine (A), la cytosine (C), la guanine (G) et la thymine (T). Ceux-ci forment des paires spécifiques : A avec T et G avec C.

Liu espère que l’outil sera bientôt utilisé dans des essais cliniques humains pour inverser la Progeria chez l’homme.

“L’éditeur de base entre dans les cellules de l’animal, recherche l’erreur, qui dans Progeria est un C en un T, et change le T en C”, a déclaré Liu avant sa présentation Life Itself sur le sujet. conférence, un événement sur la santé et le bien-être présenté en association avec CNN.

« Et c’est tout. Nous ne revenons jamais vers le patient ; c’est un traitement ponctuel qui corrige de façon permanente la mutation qui cause la maladie », a déclaré Liu, qui est également vice-président de la faculté au Broad Institute du MIT et de Harvard. , un centre de recherche biomédicale et génomique à Cambridge, Massachusetts.

Six mois après avoir annoncé le succès de Progeria, Liu et des scientifiques de l’hôpital de recherche pour enfants St. Jude ont annoncé qu’ils avaient utilisé des éditeurs de base pour inverser la drépanocytose chez la souris.

“L’ère de l’édition de gènes thérapeutiques humains ne vient pas seulement. Elle est déjà là”, a déclaré Liu.

L’avantage d’un “nick”

Les scientifiques modifient les gènes en utilisant des enzymes qui ont été conçues pour cibler une séquence spécifique de l’ADN, découper le matériel génétique incriminé et insérer l’ADN de remplacement. Pendant des décennies, cependant, les méthodes connues pour modifier notre code génétique étaient maladroites, ratant souvent la cible ou coupant trop ou trop peu de matériel génétique.

Qu'est-ce que CRISPR et pourquoi est-il controversé ?
L’avènement des systèmes CRISPR dans les années 1990 et plus particulièrement CRISPR-Cas-9 en 2013 a annoncé une nouvelle façon plus élégante d’éditer les gènes. CRISPR utilise ce qu’on appelle l’ARN guide pour amener l’enzyme Cas-9 à un endroit plus précis sur le brin d’ADN pour effectuer la coupe.
Après des années de recherche, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé CRISPR-Cas-9 en 2021 pour une utilisation dans des essais cliniques humains sur la drépanocytose. Des essais cliniques sont également en cours pour tester l’innocuité de l’édition de gènes dans un trouble sanguin appelé bêta-thalassémie, l’amaurose congénitale de Leber, qui est une forme de cécité infantile héréditaire, les cancers du sang, la leucémie et le lymphome, le diabète de type 1 et le VIH/sida, entre autres. . Quelques.
En 2021, des chercheurs ont rapporté qu’ils avaient réussi à guérir une maladie rare et douloureuse appelée amylose à transthyrétine chez six personnes avec un seul traitement. Cette maladie mortelle provoque le repliement d’une protéine appelée TTR en amas et l’attaque du cœur et des nerfs. L’étude, publiée en août, a rapporté que les niveaux de TTR chez certaines personnes ont chuté en moyenne de 87% après le traitement.
Un chercheur effectue un processus CRISPR-Cas-9 au Max-Delbrueck Center for Molecular Medicine à Berlin.

Cependant, comme les technologies d’édition plus anciennes, CRISPR-Cas-9 coupe les deux brins d’ADN, ce qui présente certains inconvénients, a déclaré Liu. D’une part, certaines cellules ont annulé les modifications après qu’elles aient été apportées, a-t-il dit, “donc l’efficacité globale de l’édition était très faible”.

L’équipe de Liu a découvert que si vous coupez un seul brin de la double hélice d’ADN avec la technologie basée sur CRISPR et que vous “coupez” l’autre, la cellule est plus susceptible de mettre en œuvre le changement correspondant dans le deuxième brin sans se plaindre et avec moins d’erreurs.

Modification de séquences d’ADN plus grandes

Liu et son équipe ont également inventé un autre type d’outil basé sur CRISPR appelé un éditeur principal, qui pourrait apporter des modifications plus importantes et plus complexes à l’ADN que les éditeurs principaux ne pouvaient pas.

Contributions douloureuses des expériences contraires à l'éthique à la médecine d'aujourd'hui
Dans des tests avec des cellules humaines cultivées en laboratoire, l’équipe de Liu a utilisé l’édition principale pour corriger les gènes responsables de la maladie de Tay-Sachs, un trouble neurologique mortel qui frappe dans les premiers mois de la vie. Les enfants atteints de Tay-Sachs meurent généralement quelques années après le début des symptômes.

“Une analogie que j’aime utiliser est que le CRISPR-Cas_9 original est comme des ciseaux qui coupent l’ADN. Les éditeurs de base sont comme des crayons qui corrigent avec précision les lettres en les changeant en l’une des quatre lettres différentes”, a expliqué Liu. “Et les éditeurs de base sont comme des traitements de texte moléculaires effectuant une véritable recherche et remplacement sur de plus grandes séquences.”

Seul un tiers des 75 000 “erreurs d’orthographe” connues qui causent des maladies génétiques peuvent être corrigées par les éditeurs de bases de données, a déclaré Liu. “Mais ajoutez notre rédacteur en chef, et à eux deux, ils peuvent enfin nous libérer de la dette de la grande majorité des fautes d’orthographe dans notre ADN”, a-t-il déclaré.

“Nous devons nous assurer que toutes ces différentes technologies passent très soigneusement par des essais cliniques”, a ajouté Liu. “Mais s’ils s’avèrent sûrs et efficaces, alors on pourrait imaginer traiter non seulement les rares fautes d’orthographe qui causent de graves maladies génétiques, mais peut-être même traiter des variantes génétiques dont nous savons qu’elles contribuent à de terribles maladies comme la maladie d’Alzheimer ou l’hypercholestérolémie.”

Dans un article de blog de 2019, l’ancien directeur des National Institutes of Health, le Dr Francis Collins, a qualifié l’édition principale de “révolutionnaire”, affirmant que Liu et son équipe avaient “utilisé leur nouveau système pour insérer de nouveaux segments d’ADN jusqu’à 44 lettres de long et supprimer des segments d’au moins 80 lettres”.

Cependant, a ajouté Collins, “il n’est pas clair si l’édition principale peut insérer ou supprimer de l’ADN de la taille de gènes entiers, qui peuvent contenir jusqu’à 2,4 millions de lettres”.

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L’édition de gènes ne sera pas une solution à tous les maux de la vie, a averti Liu. Par exemple, les infections et les cellules cancéreuses sont deux domaines qui ne font pas bon ménage pour l’édition de gènes, car il faudrait toucher chaque cellule pour arrêter la maladie.

“Mais avec de nombreuses maladies génétiques, nous n’avons souvent besoin que de modifier 20% ou 30% du tissu pour sauver la maladie génétique”, a déclaré Liu. “C’est ce que nous avons vu avec la progeria et la drépanocytose chez la souris. Un peu de montage peut faire beaucoup pour sauver ces maladies chez les animaux, et nous pensons aussi aux gens.”

Correction : Une version antérieure de cette histoire attribuait à tort les commentaires de Liu lors de la conférence Life Itself. Ils provenaient d’une interview.

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